Vakavasti sairas Prinssi Ashitaka on matkalla kauas itään etsimään parannusta villisikajumalan langettamaan kiroukseen, mutta joutuu yllättäen keskelle metsän eläinten ja raudan takomiseen erikoistuneen Tataraban klaanin välistä sodankäyntiä. Esiteollinen kaivosyhteisö on vallannut metsää, jota uhkaa kuolema hyväksikäyttäjien kynsissä. Ashitaka kohtaa sotatantereella Sanin eli Prinsessa Mononoken, susien kasvattaman ihmislapsen, joka johtaa metsäneläinten laumoja. Taistelun ohessa Ashitaka törmää salaperäiseen joukkioon, joka haluaa tappaa peurajumala Shishi-Gamin, koska uskoo siten saavuttavansa kuolemattomuuden. Samainen Shishi-Gami on ainoa, joka pystyy vapauttamaan Prinssin kirouksesta. Ashitaka joutuu pulmalliseen välikäteen ja rauhanrakentajan asemaan.